Om welke patiëntengroep gaat het?

In ongeveer 1-2 procent van alle jonge zwangerschappen kan een blastocyste buiten de baarmoederholte implanteren (Kirk, 2002). In 98% van de extra-uteriene graviditeiten (EUG) is dat in de tuba uterina maar ook op andere plaatsen kan implantatie voorkomen, zoals cornuaal/interstitieel, in een uteruslitteken, cervicaal en intra-abdominaal (Bouyer, 2002; Jurkovic, 2007).

Hoewel het niet vaak voorkomt is een EUG één van de belangrijkste aan zwangerschap gerelateerde doodsoorzaken (Schutte, 2010). In Groot-Brittannië zijn in de periode 2006 - 2008 zes vrouwen overleden direct ten gevolge van een EUG, dat is 16,9 op 100.000 EUG en 0,2 op 100.000 zwangerschappen (Saving Mothers’ Lives 2011).

Deze richtlijn beslaat de domeinen diagnostiek en behandeling van patiënten met een ZOL en EUG. Aangezien het in de meerderheid van de gevallen een tubaire EUG betreft, is besloten deze richtlijn te beperken tot de tubaire EUG. Indien er sprake is van een niet-tubaire EUG verwijst de werkgroep naar de RCOG-richtlijn (RCOG Green-top Guideline No 21) of het consulteren van een expertisecentrum of academisch centrum over het te volgen beleid

Wat zijn de mogelijke interventies/therapieën of (diagnostische) testen?

Diagnostiek omvat een serum hCG-bepaling en een echoscopie. Niet-invasieve behandeling omvat methotrexaat en expectatief beleid. Chirurgische behandeling omvat laparoscopische tubotomie of tubectomie. Chirurgische interventie per laparoscopie heeft de voorkeur, echter behandeling per laparotomie kan in een enkel geval noodzakelijk zijn (bijvoorbeeld bij een hemodynamisch instabiele patiënt of in het geval dat conversie nodig is bij een niet te stoppen peroperatieve bloeding). Omdat laparotomische interventie meestal niet noodzakelijk is, is deze in deze richtlijn niet verder onderzocht of met wetenschappelijke literatuur onderbouwd.

Tijdens het prioriteren van de uitgangsvragen is overwogen of endometriumonderzoek door (micro)curettage moet plaatsvinden tijdens de diagnostiek van een ZOL. Omdat in Nederland, meer dan in de Angelsaksische landen, een afwachtend beleid de voorkeur heeft bij een ZOL is bij gebrek aan klinische relevantie deze vraag vervallen.

Wat zijn de belangrijkste en voor de patiënt relevante uitkomstmaten?

De diagnose tubaire EUG en uitkomst uneventful clinical course (kans op een ongecompliceerd beloop) zijn de belangrijkste uitkomstmaten voor diagnostische en prognostische vragen. Ten aanzien van interventievragen is behandelsucces (verdwijnen van de EUG) de belangrijkste uitkomstmaat. Daarnaast zijn herhaling van EUG, toekomstige vruchtbaarheid, patiënten preferentie en kosten(effectiviteit) voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Definities en begrippen

De belangrijkste termen en definities die in deze richtlijn gebruikt worden zijn:

• Extra-uteriene graviditeit (EUG): een zwangerschap die buiten de normale uterusholte aanwezig is zoals vastgesteld met behulp van een echoscopie, of met behulp van een laparoscopie waarbij een ectopische massa, ectopische ring of een vruchtzak met/zonder foetale delen met/zonder hartactiviteit gezien wordt.
• Humaan choriongonadotrofine (hCG): wordt gemaakt in de trofoblast van de vruchtzak van de zwangerschap. Het is een heterogene dimeer bestaande uit een α en een β subunit. Laboratoria meten totaal hCG. Verdubbelingstijd is 2-3 dagen, stijgt door tot 60-90 dagen van de zwangerschap waarna het weer daalt tot een plateau dat aanhoudt tot de partus.
• Intra-uteriene zwangerschap (IUG): echoscopisch wordt een vruchtzak (met of zonder foetus, met of zonder hartactie) in de baarmoederholte gezien.
• Miskraam: spontaan einde van de zwangerschap vóór 20 weken zwangerschapsduur (Jauniaux, 2006).
• MTX: methotrexaat; voor de werking en bijwerkingen wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas (FTK). Hierbij kan MTX worden gegeven in een enkele (single) dosis (50 mg/m2) en in een schema met meerdere (multipele) doses (1 mg/kg op dag 1, 3 en 5). Indien serum-hCG minder dan 15% daling ten opzichte van serum-hCG op dag 0 van MTX laat zien kan er een tweede dosis MTX worden gegeven (etc. met een maximum van 4 dosis). Indien er een tweede of meer enkele (single) dosis nodig zijn, heet dit ook wel een variabele dosis. De lichaamsoppervlakte, nodig voor de bepaling van de enkele (single) dosis MTX, kan berekend worden via http://www.cato.eu/nl/lichaamoppervlak.html
• Pseudosac: een kleine hoeveelheid vocht in het cavum. Het verschil met een vruchtzak is, dat bij een pseudosac vrij vocht centraal in het cavum gelegen is. Dit vocht is niet met een echodense structuur (halo) omgeven zoals bij een intra-uteriene vruchtzak.
• Tubectomie is het operatief verwijderen van de tuba met de tubaire EUG.
• Tubotomie is het operatief openen van de tuba, waarna het zwangerschapsweefsel verwijderd kan worden.
• ZOL (Zwangerschap met Onbekende Lokalisatie; pregnancy of unknown location (PUL)): een zwangerschap (door aangetoonde hCG in urine of serum) waarbij echoscopisch geen aanwijzing voor een IUG/miskraam wordt gezien en een EUG niet uitgesloten kan worden.
• ZOL in regressie (failed PUL): een ZOL met dalend hCG ten gevolge van trofoblast dat spontaan in regressie gaat.
• Persisterende ZOL: een ZOL waarbij het serum-hCG stabiel blijft (plateau) of stijgt.

Inleiding

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn ‘Extra-Uteriene Graviditeit’ is systematisch gezocht naar onderzoeksbevindingen die nuttig konden zijn voor het beantwoorden van de uitgangsvragen. Een deel (of een onderdeel) van de uitgangsvragen is met het resultaat van deze zoekacties te beantwoorden, een groot deel echter niet. Door gebruik te maken van de evidence-based methodiek (GRADE) is duidelijk geworden dat op het terrein van behandeling nog lacunes in de beschikbare kennis bestaan. De werkgroep is van mening dat (vervolg)onderzoek wenselijk is om in de toekomst een duidelijker antwoord te kunnen geven op vragen uit de praktijk.

Overzicht van kennislacunes per uitgangsvraag

Behandeling EUG: Afwachtend beleid

• Voor het identificeren van de vrouwen die expectatief kunnen worden behandeld met een minimaal aantal vervolg bezoeken en aanvullende onderzoeken is meer inzicht nodig.
• De bovengrens van het serum-hCG voor een succesvol expectatief beleid moet worden onderzocht evenals de duur van het afwachten.
• De uitkomstmaat toekomstige fecunditeit na expectatief beleid moet verder worden uitgezocht.
• Voorspellers voor succesvol afwachtend beleid moeten worden onderzocht.
• De meest informatieve en tevens uitdagende studie is een cohortstudie waarin alle asymptomatische vrouwen gediagnosticeerd met een EUG expectatief worden behandeld en waarin alleen vrouwen met persisterende serum-hCG waarden na een bepaalde periode methotrexaat krijgen en waarin alleen vrouwen met klinische tekenen van dreigende tubaruptuur geopereerd worden.

Behandeling EUG: MTX

• Er zal nog meer onderzoek gedaan moeten worden naar de kosten van de behandeling voordat dit mee kan spelen in de besluitvorming. Een goed uitgevoerde kosteneffectiviteitsanalyse kan meewegen in het besluit om al dan niet een enkele (single) dosis behandeling van 50 mg/m2 MTX te adviseren.
• De teratogeniteit van de behandeling met MTX moeten worden geëvalueerd om een advies te kunnen geven over wanneer veilig een volgende zwangerschap kan worden nagestreefd.

Behandeling EUG: Chirurgie

• Er zijn geen RCTs in de literatuur voorhanden over de vraag of in het geval van contralaterale tubapathologie overgegaan dient te worden op tubotomie dan wel tubectomie gevolgd door IVF.
• Er is weinig bekend over of symptomen/klachten het risico op een tubaruptuur kunnen voorspellen.

Organisatie van Zorg: support

• Er is geen bewijs welke psychologische impact er is tussen verschillende behandelingen voor buitenbaarmoederlijke zwangerschap. De emotionele impact kan aanzienlijken langdurig zijn

Er is aanvullend onderzoek nodig naar de behoefte van vrouwen behandeld voor een EUG en welke interventies en welk type zorgverlener de voorkeur hebben. Mogelijk zijn er nog andere uitkomstmaten dan het wegkrijgen van de EUG en toekomstige fertiliteit voor de vrouw belangrijk

Overig

• De werkgroep heeft de keuze voor spontane intra uteriene zwangerschap (fecunditeit) als belangrijkste effectiviteit (benefit) uitkomstmaat gekozen. Dit is overeenkomstig met een eerder verricht patiënten preferentie onderzoek bij vrouwen met een tubaire EUG in Nederland (van Mello, 2010). In de toekomst is het wenselijk om de uitkomstmaten samen met de patiënt vast te stellen conform het CROWN initiatief (www.crown-initiativ.org). Er is nog geen set uitkomstmaten voor EUG vastgesteld.
• Er werden verschillende directe vergelijkingen bestudeerd, maar enkele voor de klinische praktijk belangrijke vergelijkingen ontbreken, bijvoorbeeld een operatie versus afwachtend beleid. Een nieuw soort meta-analyse is een netwerk meta-analyse. Een netwerk meta-analyse heeft voordelen ten opzichte van conventionele paarsgewijze meta-analyse. Deze techniek kan uit indirect bewijs zekerheid geven over alle behandelvergelijkingen en geeft een puntschatting van behandelingen die nog niet eerder ‘head to head’ zijn onderzocht in gerandomiseerde klinische trials. De mogelijkheid van een dergelijke meta-analyse moet verder worden onderzocht met betrekking tot de behandelingen van buitenbaarmoederlijke zwangerschap. Resultaten kunnen als leidraad dienen voor een efficiënte opzet van toekomstige gerandomiseerde gecontroleerde studies, of identificeert subgroepen van die vrouwen die het meest van een specifieke behandeling zouden kunnen profiteren.